Chlamydophila ( Chlamydia ) pneumonia

Манзенюк И. Н., Воробьева М. С., Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских иммунобиологических препаратов им. Л. А. Тарасевича.

Chlamydia pneumonia - патогенный облигатный внутриклеточный грамотрицательный микроорганизм, элементарные тельца которого при электронномикроскопическом исследовании имеют типичную грушеподобную форму, в отличие от округлых элементарных телец других видов хламидий. Штамм Chlamydia pneumonia получил название в результате слияния буквенных обозначений двух первичных изолятов TW-183 (изолирован из глаза ребенка в 1965 г. на Тайване) и AR-39 (идентифицирован из респираторного тракта в 1983 г. в США). Штаммы TWAR (Taiwan acute respiratory agent) выявлены только у человека, и изначально описывались как штаммы С. psittaci, но последующие исследования, в частности на молекулярном уровне, позволили уточнить классификацию TWAR-штамма, который был выделен в отдельный вид.

Рис. 1. Цикл размножения хламидий.

Таксономия

Еще недавно С. pneumonia входила в порядок Chlamydiales, семейство Chlamydiaceae, род Chlamydia, который включал виды С. pneumonia, С. psittaci, С. trachomatis, С. percorum, и включала один серотип TWAR. Фундаментальные исследования в области систематики и генетики хламидий, проведенные Everett и др. [1, 2], полный сиквенс геномов С. trachomatis и С. pneumonia, анализ рибосомального оперона и открытие облигатных внутриклеточных микроорганизмов, имеющих схожий с хламидиями цикл развития, позволили уточнить таксономическое положение ряда представителей порядка Chlamydiales и предложить новую классификацию хламидий. Использование различных методов анализа - биохимического, серологических реакций, ДНК-анализа, сравнения протеиновых профилей, - а также различия в морфологии позволили по-новому разделить виды внутри рода хламидий. Из данных, представленных в таблице 1, видно, что внесены поправки в семейство Chlamydiaceae, которое теперь включает два рода собственно Chlamydia и новый род Chlamydophila, в который перешли виды Chlamydia pecorum, Chlamydia pneumonia и Chlamydia psittaci.

ДНК-анализ последовательностей гена ompA указывает, что аминокислотный состав последовательностей основного белка наружной мембраны (МОМР) варьирует у всех штаммов С. pneumonia в пределах < 6 %, в то время как у других видов хламидий - >30 %.

Генетические (анализ ДНК-последовательностей генов рРНК, kdtA (KDO-трансфераза, 60 кДа-белка, богатого цистеином) и биологические различия позволили выделить биовары внутри вида С. pneumonia. Он объединяет три биовара - TWAR, Koala и Equine. Эталонным штаммом для С. pneumonia является TW-183T.

Умеренно патогенные изоляты биовара Koala выделены от сумчатых животных (Phascolarctos cinereus) в Австралии из глаз и мочевыводящих путей.

Биовар Equine вызывает асимптоматическую инфекцию и включает только один штамм N16, изолированный из респираторного тракта лошадей.

Широкий спектр заболеваний и синдромов, многие из которых имеют хроническое течение, связывают именно с С. pneumonia. Первоначально штаммы С. pneumonia были изолированы как респираторные патогены от людей. В дальнейшем были выделены штаммы С. pneumonia от коал и лошадей, по своим генетическим и антигенным характеристикам похожие на человеческие изоляты.

Заболеваемость данным патогеном во всем мире высокая, и большинство людей на протяжении жизни встречается с возбудителем неоднократно. С. pneumonia передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Отсутствуют случаи заражения от животных и птиц. Отмечено, что антитела к С. pneumonia у мужчин наблюдаются чаще, чем у женщин, в то время как у женщин преобладают антитела к С. trachomatis. Имеются некоторые сведения о периодичности инфекции: двух-трехлетний период увеличения числа заболевших инфекциями, вызванными С. pneumonia, с последующим четырех - пятилетним периодом снижения количества больных [З].

 

Молекулярно-биологические характеристики Chlamydia pneumonia

Полностью секвенирован геном С. pneumonia (штаммы CWL-029 и AR-39), размер его составляет 1 230.230 т. п. н. для CWL-029 и 1 229.3 т. п. н. (1 052 гена) для AR-39. Он оказался больше ранее секвенированного генома С. trachomatis. Сравнение секвенированных геномов штаммов CWL-029 и AR-39 показало их индентичность на 99.9 %, однако AR-39 содержит новый одноцепочечный ДНК-бактериофаг phiCPAR39 (4.2 т. п. н.) [4]. Рестрикционный анализ генома С. pneumonia показал, что каждая из рестриктаз Not1 и Asс1 гидролизует геном на два фрагмента, а совместная рестрикция ими образует три фрагмента. Аналогичную картину дает гидролиз хромосомной ДНК С. pneumonia рестриктазой Sfi [5]. Гомология ДНК С. trachomatis и С. pneumonia составляет 10 %. Изоляты С. pneumonia, выделенные от людей, не содержат плазмид, в то время как штамм N16 С. pneumonia, выделенный от лошадей, содержит криптическую плазмиду (рСрпЕ1) размером 7.362 т. п. н. Данная плазмида полностью секвенирована, создана ее физическая и генетическая карты [б].

Штаммы С. pneumonia содержит липополисахарид, МОМР, отр-2, отр-3, а также набор белков 90-100 кДа. Последние объединены в семейство протеинов, идентифицированных как Pomps или Pmps (полиморфные мембранные протеины). Большинство Pomps-генов было открыто при сиквенсе генома С. pneumonia и представляют собой гетерогенную группу из 21 гена с некоторыми общими характеристиками. В то же время протеиновый профиль С. pneumonia отличается от других представителей родов Chlamydia и Chlamydophila. Сравнительная оценка протеиновых полос различных штаммов С. pneumonia показала их идентичность, различия наблюдались лишь в количественных пропорциях. Все штаммы выявили наибольшее количество протеинов с молекулярным весом 98, 70, 54, 40 и 30 кДа. В иммуноблоте показано наличие у всех штаммов видоспецифическго протеина 54 кДа, играющего важную роль в иммунном ответе, а также показана реакция с 43 и 46 кДа протеинами [7]. В Вестерн-блоте также показано, что МОМР-белокне является иммуногенным для С. pneumonia, не связан с иммунным ответом в организме человека и в отличие от С. trachomatis и С. psittaci не имеет поверхностной локализации и тесно связан с ЛПС. Возможно, что иммуногенный протеин 98 кДа закрывает МОМР-белок [8, 9].

С. pneumonia обладает системой секретирования III типа. Эта система является вирулентно ассоциированным механизмом, который не только осуществляет экспорт белков из грамотрицательных бактерий, но и усиливает их проникновение в цитозоль эукариотной клетки, в которой локализуется возбудитель, позволяя ему инвазировать хозяйскую клетку и разрушать ее защитные механизмы. Эта система известна для многих грамотрицательных патогенов растений и животных, таких как Yersinia, Shigella, Salmonella, энтеропатогенных Е. coli и Pseudomonas и т. д. Предполагают возможность секретирования данной системой в клетку хозяина фактора, ингибирующего апоптоз (запрограмированную гибель) этой клетки [10]. У хламидий в III тип секретирования вовлечены по крайней мере четыре не связанных геномных локуса, организованных в три геномных кластера, с которых транскрибируется полицистронная мРНК [11].

Клиника

Хламидии являются причиной разнообразной патологии у человека, которая включает не только хорошо известные и типичные для хламидийной инфекции трахому и урогенитальные заболевания (С. trachomatis), пневмонии (С. psittaci), инфекции верхнего респираторного тракта (С. pneumonia). Список заболеваний, которые, возможно, ассоциируются с хламидийной инфекцией, обширен и постоянно растет. Он включает острые и хронические заболевания типа астмы, рака легкого, артритов, саркоидоза и т. д. (таблица 2).

Таблица 2. Инфекционная патология у человека, вызываемая или ассоциируемая (в качестве кофактора) с Chlamydia pneumonia.

Патология респираторного тракта	Патология сердечно-сосудистой системы	Патология центральной нервной системы	Патология других органов и тканей организма
Синуситы Фарингиты Отиты Бронхиты Пневмонии Эмфизема Рак легкого Хроническая обструктивная легочная патология	Острый инфаркт миокарда Реактивные васкулиты Аневризма Атеростклероз	Болезнь Альцгеймера Множественный склероз Энцефалиты Менингоэнцефалиты Миелиты	Реактивные артриты Саркоидоз Эритрема узловатая Острый лимфаденит Диабетическая нефропатия

 

Недавно открытые хламидоподобные микроорганизмы (Simkaniae negevensis), образовавшие новое семейство в порядке Chlamydiales Simkaniaceae, вызывают пневмонии у взрослых и бронхиолиты у детей [12].

Патология респираторного тракта

Первичная связь С. pneumonia с разнообразной патологией верхних и нижних дыхательных путей у человека была установлена 10 лет назад. Данный возбудитель является важным этиологическим агентом респираторных заболеваний среди молодых людей, у которых инфекция часто протекает бессимптомно или в легкой форме и в ряде случаев остается нераспознанной. С. pneumonia является также причиной серьезных заболеваний дыхательного тракта у пожилых людей (пневмонии и бронхиты с выраженной симптоматикой). На долю этого вида хламидий приходится примерно 25 % всех случаев респираторных заболеваний, включая до 10 % эндемических пневмоний (до 50 % эпидемических), 5 % случаев острых и хронических бронхитов и 2 % фарингитов. Инкубационный период составляет приблизительно 21-30 дней [13, 14]. Возбудитель вызывает хронические риниты, фарингиты, острые отиты среднего уха [15], синуситы, гриппоподобные заболевания, обнаруживается в аденоидах у детей. В странах Европы и США инфекции, вызванные С. pneumonia, обычно не встречаются у детей в возрасте до 5 лет, но с высокой частотой роста (5-10 % ежегодно) выявляются у детей в возрасте 5-15 лет, а затем с более низкой частотой нарастания (1-2 % ежегодно) продолжает увеличиваться во всех возрастных группах. Антитела от первой инфекции сохраняются в течение 3-5 лет. К 20 годам более 50 % населения развитых стран имеют антитела к данному возбудителю. Прирост количества антител продолжается в течение всей жизни, достигая в пожилом возрасте до 80 % среди мужчин и до 70 % среди женщин. Возможно, это связано с хронизацией инфекции. Так, японские исследователи показали, что более часто инфекция встречается у подростков. Распространенность антител к С. pneumonia среди населения в Японии в среднем составляет 58.1 % [16]. Возможно, что в ряде случаев они свидетельствуют о наличии хронической инфекции [17, 18]. Титры антител к инфекциям, вызванным С. pneumonia, часто значительно превышают титры антител к инфекциям, обусловленным С. trachomatis. Антитела к C.trachomatis выявляются в сексуально активном возрасте и не превышают 20 % от общего количества населения. В менее развитых странах Азии и Африки TWAR-инфекция наблюдается и у детей в возрасте до 5 лет [13]. Предполагается, что каждый человек в течение жизни инфицируется этим микроорганизмом, многие даже неоднократно. Финскими исследователями показано, что инфекция, вызванная TWAR-штаммами, обуславливает менее тяжелое течение заболевания при последующей реинфекции [14]. Вопрос развития иммунитета к данному возбудителю спорный и требует дальнейшего изучения. Необъяснимым остается и факт более высокого выявления антител у мужчин старше 20 лет по сравнению с женщинами [14].

Важная особенность данного возбудителя - способность к персистенции. Кроме того, он способен вызывать патологию респираторного тракта в виде микст-инфекции - в ассоциации с другими респираторными патогенами [14]. С. pneumonia - потенциальный индуктор цитокинов; обладая биологически активным липополисахаридом, может индуцировать хроническую инфекцию в альвеолярных макрофагах, полученных методом in vitro. Причем включения, содержащие размножающийся патоген, способны сохраняться до 120 часов. In vitro на клеточных культурах С. pneumonia стимулирует продукцию бета-интерлейкина-1, гамма-интерферона и альфа-TNF, а также интерлейкина-8 и интерлейкина-6 [19]. Альвеолярные макрофаги отвечают на инфекцию окислительными реакциями, продукцией альфа-TNF, бета-интерпейкина-1 и интерлейкина-8. Установлено, что антимикробный ответ медиаторов не может уничтожить возбудителя и задержать его репликацию, но может усилить местный воспалительный ответ на С. pneumonia [20]. Попадая в кровь, возбудитель способен вызывать разнообразную экстрапульмональную патологию, становясь причиной кардитов, артритов и т. д.

Рис. 2. Циклы развития Chlamidia.

С. pneumonia связывают с хронической ооструктивнои легочной патологией (ХОЛП), развитием эмфиземы легкого и астмы. Исследования с помощью ПЦР-анализа и выявления IgA (как маркера хронической инфекции) показали присутствие возбудителя в большинстве случаев хронической легочной инфекции.

Острая инфекция респираторного тракта, вызываемая С. pneumonia, может привести к развитию хронического астматического процесса из-за дальнейшей возможной хронизации инфекционного процесса и продуцирования в легких хламидийных компонентов, обладающих аллергенным действием [17]. Так, отмечено, что у взрослых в семь раз выше риск развития астмы после перенесенной инфекции, вызванной С. pneumonia. Ряд исследователей рекомендуют при диагностированной хронической астме провести обследование на предмет возможного хронического инфицирования С. pneumonia [21, 22]. В 18 контролируемых эпидемиологических исследованиях (более 4000 случаев) с использованием ПЦР-анализа, иммунофлюоресцентного метода для выявления антигена, ИФА для выявления специфических секреторных IgA (sIgA) и/или специфических сывороточных IgA, IgG и т. д. связь между инфицированием С. pneumonia и астмой обнаружена в 15 исследованиях. В восьми сообщениях и в описании еще 13 случаев инфекции С. pneumonia (всего более 100 больных) отмечено значительное улучшение, а в ряде случаев полное исчезновение симптомов астмы после пролонгированной антибиотикотерапии, направленной против С. pneumonia. Связь С. pneumonia с ХОЛП (более 1 000 случаев) была отмечена в пяти сообщениях из шести [13, 23]. У более чем 50 % детей, страдающих астмой, выявляются специфические IgE. Больные астмой имеют более высокие уровни IgA анти-Нsp60, чем больные с сердечно-сосудистой патологией. Полагают, что данные иммуноглобулины могут служить маркером для астматического процесса, вызванного С. pneumonia. Необходимы широкомасштабные эпидемиологические исследования для изучения роли этого патогена в патогенезе астмы.

С. pneumonia (TWAR), как и Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., C. psittaci, Coxiella burnetti и другие патогены, вызывает у людей атипичные пневмонии, характеризующиеся бронхо-легочным поражением, а также наличием других системных органных поражений. Для инфекции характерно клиническое течение средней тяжести, но возможно и тяжелое, с летальным исходом. Тяжелое течение чаще наблюдается у пожилых людей и у лиц с хроническими заболеваниями сердечнососудистой системы и респираторного тракта. Описаны спорадические случаи, эпидемические (особенно в закрытых коллективах) и внутрибольничные вспышки. Финскими исследователям описаны эпидемические вспышки среди рекрутов, продолжавшиеся пять-семь месяцев [24]. Соотношение заболевших - 60-80 на 1 000 мужчин. В доэпидемический период заболеваемость пневмонией, вызванной С. pneumonia, оценивалась как 1 на 1 000 человек. В среднем инкубационный период составил 28 дней (21 день для семейных пар). Среди студентов, больных пневмонией, С. pneumonia выявляют в 12 % случаев. Кроме того, С. pneumonia способна вызывать заболевания нижних дыхательных путей у ВИЧ-инфицированных больных [25].

Не исключено, что С. pneumonia отягощает патогенез хронического бронхита. Следует отметить, что в ряде случаев интенсивный курс лечения, направленный на удаление возбудителя, стабилизирует течение заболевания. При хроническом бронхите выявление IgG не всегда является достоверным маркером, т. к. инфекция диагностируется менее чем в 10% случаев. Выявление специфических IgA в сыворотке, наличие специфических секреторных IgA и ДНК в слюне свидетельствует о возможности присутствия данного возбудителя в легких более чем у 50% больных хроническим бронхитом, особенно у курильщиков, снижение клеточного иммунитета которых способствует инфицированию С. pneumonia [17].

Ряд исследователей отмечают, что инфекция, вызываемая С. pneumonia, достаточно часто выявляется у курящих больных раком легкого. Считают, что данный возбудитель может быть независимым фактором риска в развитии рака легкого. У курящих больных раком С. pneumonia диагностируется в 90% случаев. В результате иммуносупрессионного эффекта курения в ряде случаев на фоне хронического бронхита активизируется хроническая инфекция, вызываемая С. pneumonia. Специфические IgA обнаруживались значительно чаще в группе больных раком легкого, чем в контрольных группах, включающих группу здоровых и группу больных с сердечно-сосудистой патологией, а также лиц с таким фактором риска, как курение [26, 27].

Сердечно-сосудистая патология

Многочисленными исследованиями установлена связь хронической инфекции С. pneumonia как фактора риска с развитием сердечной патологии. Это подтверждается сероэпидемиологическими исследованиями, наличием белков данного возбудителя в циркулирующих иммунных комплексах и присутствием ЛПС-содержащих иммунных комплексов. Хроническая хламидийная инфекция кардиоваскулярной системы может быть связана с атеросклерозом, аневризмой аорты, острым инфарктом миокарда, с хронической сердечно-сосудистой патологией, миокардитами [28-33]. Японскими исследователями показана взаимосвязь между развитием гипертензии у людей и наличием инфекции, вызванной С. pneumonia [34]. Установлена высокая частота персистирования С. pneumonia в верхних отделах респираторного тракта у пациентов с ишемической болезнью сердца [35]. В то же время неясно, служит ли толчком к развитию болезни персистирующая инфекция или реинфекция [36]. Известно, что инфекция может воздействовать на липидный обмен. В отличие от пневмоний, вызванных другими возбудителями, при острой пневмонии, вызванной С pneumonia, отмечено снижение количества высоконасыщенных липопротеинов и увеличение триглицеридов [37]. Попытка связать наличие IgG к С. pneumonia и высокого уровня липопротеинов в крови с острыми мозговыми нарушениями не привела к успеху [38]. В отдельных работах показана возможная связь между атерогенным липидным профилем и наличием специфических антител к С. pneumonia. Возможно, изменения в липидном профиле могут лежать в основе связи С. pneumonia с ишемической болезнью сердца [39], что было продемонстрировано в случаях ангиографически подтвержденной ишемической болезни сердца [40]. Как показали исследования, сердечно-сосудистая патология, опосредованная С. pneumonia, индуцируется антигенной мимикрией возбудителя к специфическому протеину сердечной мышцы. Установлена гомология нуклеотидных последовательно-стей тяжелой цепи сердечного специфичного мышечного альфа-миозина с богатым цистеином мембранным протеином 60 кДа С. pneumonia, что может индуцировать аутоиммунные процессы в сердечной патологии [41]. Установлено, что инфекция, вызываемая С. pneumonia, ведет к репрессии антикоагулянтного протеина - тромбомодулина на поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих стенки сосудов. Нарушение гомеостаза эндотелия в ответ на инфекцию по отношению к прокоагулянтам может приводить к увеличению локального тромбообразования и коронарной болезни сердца [42].

Сероэпидемиологические исследования, проведенные в ряде индустриально развитых стран мира и основанные на исследовании специфических IgG и IgA, специфических иммунных комплексов, показали, что острый инфаркт миокарда у абсолютного большинства больных связан с сероконверсией против ЛПС-эпитопов С. pneumonia [43], что может быть следствием обострения хронической болезни, вызванной С. pneumonia [17] IgG1 является наиболее общим подклассом среди антител к ЛПС С. pneumonia [44]. У пациентов с острым инфарктом миокарда обнаруживаются более высокие показатели значений специфических IgA. Вместе с тем, необходимы более углубленные исследования, чтобы оценить роль внутриклеточных патогенов, прежде всего С. pneumonia, в развитии острых сердечнососудистых синдромов [45].

Рис 3. Электронная микроскопия. Chlamidia pneumonia в коронарной артерии. Внутри пенистых клеток в ткани взятой ихз атеромы коронарной артерии эндосомы содержат грушевидные элементарные тельца C. Pneumonia (Cambell L.A. et al., 2001).

Из представленных выше данных следует, что необходимо проведение широкомасштабных клинических исследований, направленных на оценку эффективности применения антихламидийных антибиотиков в лечении ишемической сердечно-сосудистой патологии, с учетом возможной роли Chlamydia pneumonia в атерогенезе. Определенная связь этих факторов подтверждается многочисленными эпидемиологическими и гистологическими исследованиями, в том числе и на животных [46-51].

Три небольших пилотных испытания по изучению эффективности применения этиотропной терапии в лечении ишемической сердечно-сосудистой патологии уже были проведены. В двух из них была подтверждена положительная роль антибиотикотерапии в улучшении состояния пациентов с сердечно-сосудистой патологией, в одном исследовании положительный эффект не отмечен. Из-за небольшого числа пациентов, взятых в эти испытания, нельзя достоверно ответить, является ли применение антибиотикотерапии у больных с сердечно-сосудистой патологией удачной. В настоящее время продолжаются по крайней мере два подобных клинических испытания, которые могут дать ответ на вопрос: “может ли применение антибиотиков замедлить развитие коронарной патологии”. Это WIZARD-испыта-ния, спонсируемые “Pfizer Co”, и ACES-испытания, проводимые “National Heart Lung and Blood Institute”. В испытаниях участвуют 3500 - 4000 пациентов с доказанной сердечно-сосудистой патологией, которые наблюдаются на протяжении четырех лет с момента начала испытаний. В качестве антибиотика в обоих испытаниях используется азитромицин. В WIZARD-испытаниях пациенты получают 600 мг азитромицина и плацебо однократно в неделю в течение 3 месяцев. В ACES-испытаниях лечение продолжается в течение года. Столь длительное лечение обусловлено трудностями в успешном лечении хронической хламидийной инфекции. Судить об эффективности лечения будут по количеству летальных случаев, обусловленных сердечнососудистой патологией, инфарктов миокарда в опытной и контрольной группах, показателях реконвалесценции, госпитализации и т. д. В то же время до получения окончательных результатов этих испытаний не рекомендуется использовать антибиотикотерапию для предотвращения осложнений сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза.

Атеросклероз сердечно-сосудистой системы является основной причиной смертности населения в развитых странах. Выявлен ряд факторов риска атеросклеротического поражения сосудов, к числу которых относятся наследственность, гиперхолестеринемия, нарушенный обмен веществ, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение и гиподинамия. Кроме того, есть определенные основания предполагать, что одним из таких факторов может являться инфекционный процесс. Бактериальная теория атеросклероза, впервые выдвинутая еще более ста лет назад, вновь приобретает все больший научный и практический интерес и имеет ряд доказательств.

Рис.4. Иммуногисто-химическое окрашивание. С.pneumonia в фибролипидных бляшках из атеромы коронарной артерии. А - положительное окрашивание специфическими моноклональными антителами. Пенистые клетки (из фибролипидных бляшек), содержащие С.pneumonia. В - отрицательное окрашивание нормального контрольного образца (Cambell LA. et al,, 2001).

По данным ряда авторов [28, 29, 33, 52, 53], атеросклероз может быть результатом хронической персистентной инфекции, вызванной С. pneumonia. Главными аргументами в пользу хламидийной этиологии этого заболевания являются корреляция сердечно-сосудистой патологии и других атеросклеротических поражений с динамикой выявления специфических антител против С. pneumonia, что было показано в сероэпидемических исследованиях, проведенных в Финляндии, Швеции, США, Германии, Великобритании и Нидерландах и основанных на измерении IgG и IgA или специфических иммунных комплексов [54]. К настоящему времени проведено около 50 сероэпидемиологических исследований по выявлению TWAR-антител при различных атеросклеротических заболеваниях. Более чем в 40 исследованиях обнаружена связь между присутствием специфических антител и заболеванием, в некоторых исследованиях она не прослеживалась. Частота выявления антител к С. pneumonia у лиц с доказанной сердечно-сосудистой патологией составляла в проведенных исследованиях 80-85 %. При этом в ряде случаев отмечено отсутствие специфических антител у пожилых людей с атеросклерозом [55].

Рис. 5. Течение инфекции в атеросклерозе перед реактивным артритом.

Данный возбудитель удается выявить различными методиками (ПЦР, иммуногистология, электронная микроскопия, культуральный метод) из тканей атеросклеротических бляшек стенок артерий, при отсутствии такового в нормальной ткани стенок артериальных артерий [13, 17, 18, 56, 57]. Показана возможность инфицирования и размножения С. pneumonia в клетках-мишенях атеросклероза (эндотелий, макрофаги, мышечные клетки) в опытах in vitro при исследовании эндотелиальных клеток сосудов человека, а также при моделировании инфекции у животных [19, 58]. Отмечено, что хламидийный белок теплового шока (Hsp 60) обнаруживается в атеросклеротической бляшке в значительном количестве вместе с аналогичным эндогенным белком человека. Этот белок может являться активным важную роль в атерогенезе, стимулируя выработку макрофагами альфа-фактора некроза опухоли и экспрессию металлопротеиназ, желатиназы 92 кДа и способствуя разрушению тканей сосудов [59, 60]. Показано, что эндотелиальные клетки в ответ на проникновение С. pneumonia увеличивают экспрессию генов цитокинов (интерлейкин-1), хемокинов (интерлейкин-8 и моноцитарный хемотаксический протеин 1), клеточных факторов роста (гепаринсвязанный эпидермальноподобный фактор, основной фибробластный фактор и т.д.), внутриклеточных киназ и поверхностных клеточных рецепторов с сигнальной транедуцирующей активностью [61]. Цитокиновый ответ на проникновение С. pneumonia, по-видимому, может играть роль в развитии локального воспаления в местах инфекции (сосуды) [19]. А ЛПС С. pneumonia стимулирует накопление макрофагами эфиров холестерина в присутствии липопротеидов низкой плотности, индуцируя образование “пенистых” клеток. Экспериментально доказана способность штаммов С. pneumonia индуцировать атеросклеротические изменения в клетках стенок сосудов у кролика [62-64].

С. pneumonia способна инфицировать несколько типов клеток, включая моноцитпроизводные макрофагов, играющих существенную роль в развитии атеросклероза. Однако персистенция С. pneumonia в мононуклеарных клетках плохо изучена [65]. Имеется ряд сообщений, подтверждающих присутствие ДНК С. pneumonia в периферийных мононуклеарных клетках крови у пациентов с коронарной ангиографией, причем чаще у курильщиков [66]. С. pneumonia может участвовать в локальном иммунном ответе и через инфицированные макрофаги расширять зоны атеросклеротических повреждений. Хроническая инфекция С. pneumonia у нормолипидных мышей индуцирует воспалительные изменения, но не атеросклеротические изменения стенок сосудов. На этой же лабораторной модели инфекции показано, что атерогенный эффект С. pneumonia развивается при наличии гиперлипидемии [67]. Показано, что на фоне диетиндуцируемой гиперлипидемии у мышей с дефицитом LDL-рецепторов происходит индукция и развитие атерогенеза, которое может быть обусловлено инфекцией, вызываемой С. pneumonia [68]. В то же время лечение азитромицином не уменьшает размер развившихся атеросклеротических повреждений в экспериментах на инфицированных мышах. Предполагают, что лечение острой инфекции С. pneumonia антихламидийными препаратами, возможно, оказывает профилактическое противоатерогенное действие данного возбудителя [69].

Рис. 6. Возможные механизмы вовлечения C. pneumonia в атерогенез.

 

Таким образом, исследования различных авторов показывают, что колонизация С. pneumonia стенок артерии при хроническом инфекционном процессе приводит к дисфункции и нарушению гомеостаза эндотелия сосудов, способствуя развитию атеросклеротического процесса и хронической сердечно-сосудистой патологии. Этому, возможно, способствует неоднократное в течение жизни реинфицирование человека С. pneumonia, которое приводит к активации вялотекущего аутоиммунного процесса, Т-клеточного звена иммунитета, поддерживая таким образом интрамуральный хронический воспалительный процесс.

Возможно, что не только С. pneumonia, но и другие возбудители в атеросклеротической бляшке, таких как цитомегаловирус, вирус герпеса, Porphyromonas gingivalis и Streptococcus sanguis, могут вызывать повреждение клеток сосудов, приводя в дальнейшем, в ассоциации с классическими факторами риска, к развитию сердечно-сосудистой патологии и появлению атероскперотических изменений в сосудах [70-72].

Известно, что аневризма брюшной аорты чаще диагностируется у пожилых курящих мужчин с хроническим бронхитом. С помощью иммуногистохимического анализа удалось детектировать ЛПС хламидий в аневризме брюшной аорты в биоптатном материале у пациентов после операции. У большинства пациентов удалось детектировать белковые антигены С. pneumonia и ДНК возбудителя с помощью иммунологических методов исследования и ПЦР-анализа [73| Отмечено частое присутствие С. pneumonia в измененных тканях брюшной аорты при аневризме в живой, репликативной форме. Данные больные имеют более высокие серологические маркеры для инфекции С. pneumonia, чем в контроле. Аневризма стенки сосуда ха рактеризуется дегенерацией эластина и коллагена, а также инфильтрацией ее макрофагами и В-клетками [74]. У изолятов С. pneumonia установлена протеазная активность, которая способствует деструктивному действию данного возбудителя на стенки сосудов.

Патология центральной нервной системы

Рядом авторов показано развитие неврологических осложнений у больных с инфекциями, вызванными С. trachomatis и С psittaci. Имеется ряд сообщений о возможной связи нервной патологии с инфицированном хламидиями, в частности сообщается о роли С. pneumonia в возникновении острых инфекций ЦНС: энцефалиты, менингиты, менингоэнцефалиты, миелиты и синдрома Guillain-Barre.

Предполагают, что С. pneumonia играет роль в развитии цереброваскулярной патологии, особенно если наблюдается связь с курением, скоротечными ишемическими приступами, а также на фоне развития атеросклероза каротидной артерии. Отмечено четырехкратное увеличение риска развития цереброваскулярной болезни при наличии инфекции С. pneumonia [76].

В последние годы появляются сообщения о роли С. pneumonia в развитии наиболее важных патологий в ЦНС - множественного склероза и болезни Альцгеймера. Имеется ряд непрямых доказательств о возможной инфекционной и воспалительной этиологии болезни Альцгеймера. При сравнительном изучении патологоанатомических образцов головного мозга от пациентов в последней стадии болезни Альцгеймера и от контрольной группы (отсутствие данного заболевания) американскими исследователями установлена возможная связь С. pneumonia с болезнью Альцгеймера. При использовании широкого арсенала современных диагностических методов (ПЦР-анализ, включая RT-ПЦР; электронную и иммуноэлектронную микроскопию, иммуногистохимию и иммунозонды, а также культуральные методы исследования) было показано наличие живого (элементарные, ретикулярные тельца и ДНК хламидий, положительные культуральные высевы) и транскрипционно активного (транскрипты РНК двух важнейших генов) возбудителя С. pneumonia в участках головного мозга, пораженного болезнью Альцгеймера [77, 78]. Ряд других исследований подтверждают связь С. pneumonia с tau-ассоциированной нейрофибриллярной патологией [79]. В других исследованиях показано, что мозг, пораженный болезнью Альцгеймера, содержит незначительное количество копий ДНК С. pneumonia. По-видимому, различия, обнаруживаемые в исследованиях различных авторов, могут быть обусловлены низкой чувствительностью существующих методов ПЦР-анализа, недостаточным количеством образцов, взятых из различных мест мозга, пораженного данной патологией. Этими же исследователями отмечено, что в 85.7% (18 из 21) случаях с помощью ПЦР-анализа подтверждено обнаружение ДНК С. pneumonia в постмортальных образцах мозга, пораженных болезнью Альцгеймера, при отрицательных данных в контрольной группе (0 из 10). Авторы указывают на необходимость повышения чувствительности существующих методов ПЦР-анализа для обнаружения ДНК С. pneumonia. Данные исследования предполагают, что С. pneumonia может быть кофактором развития последней стадии болезни Альцгеймера.

Множественный склероз - одно из наиболее распространенных демиелинизирующих заболеваний человека. Известно, что многие факторы могут быть вовлечены в патогенез развития множественного склероза. Этиология данного заболевания до настоящего времени окончательно не определена. Имеются данные, аргументирующие возможную инфекционную этиология множественного склероза. В своей работе Sriam et al. [80] сообщает о возможной связи С. pneumonia с множественным склерозом. Приведены данные о первом случае связанного с С. pneumonia множественного склероза, при котором наблюдаются ли клиническое улучшение на фоне терапии антихламидийными препаратами. В другом исследовании с помощью ПЦР-анализа, серологических и культуральных методов исследования показано преобладание С. pneumonia в спинномозговой жидкости у больных с множественным склерозом по сравнению с контрольными группами. В то же время имеются данные других исследователей, показавшие отрицательные результаты в ПЦР-анализе и культуре клеток при изучении образцов спинномозговой жидкости от 99 больных (48 с множественным склерозом и 51 контроль) или низкие показатели обнаружения ДНК С.pneumonia с помощью ПЦР-анализа при изучении образцов спинномозговой жидкости от 37 больных множественным склерозом (только в 13%) и отсутствие ее в контрольной группе [81, 82]. При серологическом исследовании другими авторами показано наличие антител к С. pneumonia в спинномозговой жидкости у 8 из 22 больных множественным склерозом. Сделана попытка изоляции культуры С. pneumonia из образцов спинномозговой жидкости у больных с множественным склерозом, что удалось только в 1.7 % случаев [83]. Анализ проведенных исследований в целом может свидетельствовать о возможности того, что инфекция С. pneumonia является пусковым механизмом аутоиммунных процессов у больных множественным склерозом, а выявление возбудителя различными методами может зависеть от стадии заболевания. Необходимо отметить, что определение роли С. pneumonia в развитии множественного склероза требует дополнительных исследований.

Другая патология

Хламидии могут размножаться в клетках ретикулоэндотелиальной системы. В связи с этим некоторые исследователи предполагают наличие возможной связи между хламидиями и лимфомой. Так, известно, что Helicobacter pylori связана с В-клеточной лимфомой желудка. В одной исследовательской работе показано, что у пациентов с лимфомой значительно чаще выявляются специфические иммунные комплексы, связанные с С. pneumonia и С. trachomatis, чем в контрольной группе [84]. В то же время отсутствуют четкие данные, подтверждающие связь между хламидийной инфекцией и развитием лимфомы. Некоторые из представителей хламидий, например биовар венерической лимфогранулемы С. trachomatis, может явиться причиной гигантских клеточных преобразований и хронического гранулематоза.

Имеется ряд сообщений, посвященных связи С. pneumonia с саркоидозом и хроническим гранулематозным воспалением, реактивными васкулитами, цистическим фиброзом, с узловатой эритемой, реактивными артритами [13], острым лимфаденитом [85]. Японскими исследователями обнаружена взаимосвязь хронической инфекции С. pneumonia с диабетической нефропатией. Ими же показано более чем четырехкратное увеличение риска развития нефропатии в группах больных, имеющих высокий процент выявляемости антител к С. pneumonia [86]. В таблице 2 эти данные обобщены. Типично, что все эти нарушения, как правило, возникают после инфицирования респираторного тракта С. pneumonia [17].

Ряд исследований подтверждает, что хламидии в суставах присутствуют в измененной, персистирующей и труднокультивируемой форме. С. pneumonia может играть роль в патогенезе некоторых артритов [87]. При поражении суставов ДНК С. pneumonia обнаруживают в синовиальной жидкости приблизительно в 20% исследований. Однако необходимо отметить, что данный микроорганизм играет значительно меньшую роль при артритах, чем С. trachomatis [88].

Диагностика

Диагностика как острой, так и хронической (персистирующей) инфекции С. pneumonia затруднена из-за особенностей ее течения, низкой концентрации возбудителя в месте инфекции, наличием перекрестных серологических реакций. К сожалению, на сегодняшний день отсутствуют стандартизованные методы в выявлении антигенов, антител и ДНК С. pneumonia отмечены значительные различия в результатах исследовании при использовании тест-систем различных производителей. В связи с этим актуальной в настоящее время является проблема стандартизации технологий производства, методов применения и качества препаратов, используемых в постановке диагноза инфекции, вызванной С. pneumonia.

Культуральный метод диагностики, достаточно хорошо зарекомендовавший себя при диагностике инфекций, вызываемых С. trachomatis, менее эффективен при изоляции С. pneumonia. Отмечено, что возбудитель плохо размножается в культуре клеток, обычно используемых для культивирования хламидий, а некоторые штаммы С. pneumonia не размножаются в куриных эмбрионах, в связи с чем многие лаборатории мира имеют большие трудности как при изоляции возбудителя из клинических образцов при острой инфекции, так и при дальнейшем культивировании С. pneumonia. При хронических формах инфекции С. pneumonia в большинстве случаев культуральный метод диагностики практически дает отрицательные результаты. В настоящее время не выявлена культура клеток, наиболее чувствительная для изоляции штаммов С. pneumonia. Чаще всего для этой цели используются перевиваемые линии клеток HL и Нер-2. Имеются лишь отдельные сообщения об успешной изоляции штаммов С. pneumonia от пациентов с бессимптомной формой инфекции и негативной серологией. Показано, что успешной изоляции возбудителя можно достигнуть при позитивной сероконверсии в 50% случаев. Имеются данные, что штаммы С. pneumonia у различных групп населения могут обладать различным клеточным тропизмом и активностью размножения в культуре клеток. Необходима стандартизация культурального метод диагностики, особенно в отношении наиболее чувствительны линий клеток, условий инфицирования, пассирования и идентификации выделенных штаммов хламидий [89].

Иммуноферментный анализ используют для выявления общего группового ЛПС-антигена, который присутствует у всех хламидий. Перспективным является метод иммуногистохимического окрашивания биопсийных препаратов тканей с использованием специфических моноклональных антител к С. pneumonia и стрептавидин-биотиновой технологии [90].

Иммунофлюоресцентный анализ, направленный на выявление антигенов С. pneumonia, не обладает высокой чувствительностью при анализе фарингеальных мазков. Из-за разнообразия фарингеальной микрофлоры поиск элементарных телец С. pneumonia в образцах затруднен. Чувствительность данного метода составляет 20-60%, а специфичность зависит от навыков персонала.

Серологические методы исследования наиболее широко применяются в диагностике инфекций, вызываемых С. pneumonia. Первую связь С. pneumonia с болезнью у человека продемонстрировал Saikku [14], используя микроиммунофлюоресцентный метод (МИФ), которой является золотым стандартом в серологии. В то же время имеется ряд проблем, связанных с использованием МИФ-серологии: нестандартность реагентов, методов оценки результатов анализа, различия используемых диагностических критериев. Описаны значительные межлабораторные вариации в результатах МИФ-диагностики, в частности при оценке титров исследуемых сывороток. Наиболее результативной является комплексная диагностика при использовании различных методов. Показано, что четырехкратное увеличение титров антител к С. pneumonia в комбинации с результатами ПЦР-анализа или культурального метода - наилучший диагностический критерий наличия острой инфекции. При серодиагностике присутствие IgM-антител подтверждает острую или недавнюю инфекцию, высокие титры к IgA и/или IgG подтверждают наличие острой или манифестной хронической инфекции. Антитела класса М вырабатываются, как правило, на ЛПС С. pneumonia при первичной инфекции, а антитела класса А являются маркерами реинфицирования. Детекция специфических IgG в одном образце сыворотки имеет ограниченную диагностическую ценность. Только значительное увеличение титров специфических антител класса G в парных сыворотках дает возможность предполагать наличие острой или манифестной инфекции С. pneumonia. Серологическое исследование, проводимое без ДНК-анализа или культурального метода диагностики, а также при отсутствии парных сывороток, носит ретроспективный анализ.

Классический метод диагностики - реакция связывании комплемента - может быть использована в серологической ни агностике первоначальной инфекции, однако этот тест малочувствителен у пациентов с реинфекциями, может давать перекрестные реакции с другими видами хламидий, такими как С. psittaci.

В последние годы разработаны специфические ELISA тест-системы, направленные на выявление видоспецифических антител классов G, А, М к С. pneumonia. Эти тест-системы в настоящее время повсеместно используются в клинической практике. При диагностике с применением серологических методов исследователь сталкивается с трудностями интерпретации получаемых результатов. Так как антитела к С. pneumonia обычно присутствуют в старшей возрастной группе и у здоровых, то соотнесение их с определенной стадией болезни может быть затруднено. В то же время продолжительное присутствии короткоживущих IgA может служить индикатором манифестации хронической инфекции. Отмечено, что титры IgG к С. pneumonia были выше в сыворотках с сопутствующими IgA-антителами. IgA никогда не детектировались в сыворотке без специфических IgG. IgG1 являются наиболее распространенным субклассом G-антител к С. pneumonia [91]. При инфекциях, осложненных С. trachomatis, титры антител к С. pneumonia часто меньше, чем титры антител к С. trachomatis. Наличие высоких титров IgG к С. pneumonia в контрольных группах, возможно, связано с высоким уровнем общего IgG. Наилучший маркер хронической инфекции С. pneumonia - иммунные комплексы и IqA [92].

ПЦР-анализ, как и другие методы амплификации нуклеиновых кислот, является потенциально ценным диагностическим инструментом, который способен улучшить диагностику не только ранней, но и хронической (персистирующей) инфекции, вызываемой С. pneumonia. Клиническими образцами для ДНК анализа могут служить назофарингеальные смывы, ткани пораженных сосудов или органов, мононуклеарные клетки периферической крови. При диагностике с помощью ПЦР-анализа следует учитывать интервал между развитием клинических симптомов и забором образца, при этом чем больше интервал, тем вероятнее обнаружение ДНК в мононуклеарных клетках. Это является маркером возможного присутствия С. pneumonia в сосудистой стенке, в частности в атеросклеротической бляшке. Кроме того, этот метод может быть новым “золотым стандартом” для диагностики хронической инфекции С. pneumonia у больных ХОЛП - как маркер присутствия возбудителя в нижних отделах респираторного тракта. Однако необходимо отметить, что ДНК-методы амплификации С. pneumonia недостаточно стандартизованы. Необходима отработка и оптимизация процедур выделения нуклеиновых кислот из различных клинических образцов (возможно, нескольких), проведение различных методов ДНК-амплификаций [93]. Отмечены существенные различия в оценке чувствительности и специфичности ПЦР-анализа, используемого для выявления ДНК С. pneumonia в клинических образцах [94]. Необходима отработка методов экстракции ДНК С. pneumonia из ткани сосудов, удаление соответствующих ингибиторов ПЦР-реакции. Большое значение в ДНК-диагностике инфекций, вызванных С. pneumonia, приобретают методы ДНК-амплификаций, которые легко автоматизировать и стандартизовать, в частности, SDA-метод [95] и новый метод DIG-PCR-EIA, который имеет большую чувствительность по сравнению с обычной двухпраймерной или nested-ПЦР [96].

Чувствительность к антибактериальным препаратам. Лечение.

Открытие новых возбудителей требует разработки новых методов в диагностике и лечении малоизученных хронических заболеваний. С. pneumonia не является исключением. Обобщенные сведения о чувствительности штаммов С. pneumonia к антибактериальным препаратам представлены в таблице 3 [97].

Таблица 3. Чувствительность штаммов С. pneumonia к антибактериальным препаратам.

Антибактериальные препараты	МПК90, мкг/мл
Пенициллин G	>100
Ампициллин	>100
Тетрациклин	0,05-1,0
Доксициклин	0,06-0,25
Миноциклин	0,016-0,063
Эритромицин	0,01-1,0
Азитромицин	0,06-0,5
Кларитромицин	0,004-1,0
Офлоксацин	0,125-2,0
Ципрофлоксацин	16,0
Спарфлоксацин	<0,5
Грепафлоксацин	<0,5
Левофпоксацин	0,125-0,5
Моксифлоксацин	<0,5
Тровафлоксацин	<0,5
Гемифлоксацин	<0,25
Троспектиномицин	>400
Супьфисоксазол	10-20

In vitro С. pneumonia обладает резистентностью к ряду представителей беталактамных антибиотиков (пенициллины и цефалоспорины) [98]. Возбудитель чувствителен к эритромицину, кларитромицину, азитромицину (МПК90 < 0,5 мкг/мл) [99, 100]. Новый представитель макролидов HMR 3647 in vitro обладает высокой чувствительностью против штаммов С. pneumonia. Его МПК90 составила 0,25 мкг/мл (диапазон от 0,15 до 2 мкг/мл) [98,101-106].

Штаммы С. pneumonia чувствительны к ряду представителей новейших фторхинолоновых препаратов IV поколения: грепафлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину, тровафлоксацину и др. (МПК90 < 0,5 мкг/мл). Наиболее активным из них является гемифлоксацин (МПК90 < 0,25 мг/мл) [100, 107, 108].

Исследование минимальных подавляющих концентраций (МПК) нового фторхинолонового препарата АМ-1155 в отношении штаммов С. pneumonia показало, что диапазон МПК90 составил от 0,063 до 0,125 мкг/мл. Данный препарат обладает активностью, схожей с спарфлоксацином и тосуфлоксацином. В то же время она была выше активности левофлоксацина и ципрофлоксацина в 4 и 16 раз соответственно, но ниже, чем кларитромицина и миноциклина (диапазон МПК от 0,016 до 0,031 и от 0,016 до 0,063 мкг/мл соответственно) [109].

Макролиды, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин, доксициклин и миноциклин, а также некоторые представители фторхинолоновых препаратов III и IV поколений являются потеннциальными антихламидийными препаратами, которые могут использоваться в случаях неосложненной инфекции, вызванной С. pneumonia. Отмечено, что не всегда после проведенного стандартного курса (7-10 дней) антимикробной терапии при остром респираторном заболевании, вызванном С. pneumonia, происходит эрадикация возбудителя. При пневмониях хламидийной этиологии высокой эффективностью обладают новые макролиды и фторхинолоны. Например, тровафлоксацин обладает большей эффективностью в лечении инфекций дыхательных пуши, вызванных хламидиями, по сравнению с офлоксацином и ципрофлоксацином [ПО]. В то же время имеются данные о полном излечении больных с хламидийной пневмонией при использовании офлоксацина [97],

В сравнительных исследованиях было показано, что азитромицин более эффективен, чем эритромицин, в лечении атипичных пневмоний. Данные препараты являются основой лечения хламидийных и микоплазменной пневмоний. Азитромицин при однократном применении в течение 5 дней оказывает терапевтический эффект, схожий с использованием амоксициллинклавулоновой кислоты и эритромицина, назначаемыми три раза в день в течение 10 дней. Кроме того, данный препарат обладает меньшими побочными эффектами [111], и обычный курс химиотерапии при инфекции дыхательных путей составляет, по данным различных авторов, 5-10-14 дней при суточной дозировке 1,5 г. Тетрациклиновые антибиотики относят к группе альтернативных препаратов при пневмониях, вызванных данным возбудителем, и назначаются в течение 2-3 недель [112]. Эффективность лечения пневмоний, вызванных С. pneumonia, моксифлоксацином (новый хинолоновый препарат) у взрослых оценивают в 70%, кларитромицином - 79%, азитромицином - до 83% и эритромицином - 86%.

Имеются данные об успешном лечении астмы после инфекции С. pneumonia у взрослых при проведении месячного курса терапии макролидами или антибиотиками тетрациклинового ряда. 6-12-недельный курс печения этими препаратами рекомендован при реактивных артритах хпамидийной этиологии.

Ранее уже сообщалось, что С. pneumonia и специфические Т-лимфоциты С. pneumonia часто присутствуют в стенке аневризмы брюшной аорты, что подтверждает возможную роль этого микроорганизма в патогенезе данного заболевания. Исследования на 36 больных с аневризмой брюшной аорты показали, что использование антимикробной терапии (доксициклин 150 мг/сутки), направленной на элиминацию возбудителя, уменьшает рост аневризмы. Эти результаты подтверждены ультрасонографией при наблюдении больных в течение 18 месяцев в группах, получавших антибиотик (19 человек) и плацебо (17 человек) [113].

Изучение влияния антибактериальных препаратов на течение инфаркта миокарда и атеросклероза, кофактором которых, возможно, является С. pneumonia, требует всесторонних и углубленных исследований. По-видимому, в таких случаях будет необходима продолжительная терапия в течение 6-12 недель [46]. В то же время при хроническом процессе, особенно если речь идет об атеросклерозе или астме и наличии персистирующей инфекции С. pneumonia, длительность терапии установить довольно сложно, так как неизвестно, как долго могут выявляться в тканях организма ДНК от погибших хламидий (мишень для ПЦР-анализа) или антигены С. pneumonia (мишень для ICC). Вследствие этого трудно установить длительность курсов лечения азитромицином, которое приводило бы к эрадикации живых клеток С. pneumonia из ткани легкого или пораженных сосудов сердца. По-видимому, длительные курсы (4-6 недель) антибиотикотерапии необходимы при инфицировании С. pneumonia глубоких тканей и органов. Так как культуру С. pneumonia изолировать при наличии хронической инфекции очень трудно, то в качестве теста эффективности лечения вызываемой ею инфекции возможно использование метода RT-ПЦР-анализа [114]. Проведенные в ФРГ исследования на людях в возрасте 50-69 лет показали, что по сравнению с пенициллином макропиды имеют возможный профилактический эффект в развитии кардиоваскулярных симптомов на протяжении первых шести месяцев [115].

Специфическая профилактика

Специфическая профилактика отсутствует. В настоящее время проводятся исследования по разработке ДНК-вакцин, содержащих гены, кодирующие МОМР, отр-2 и Hsp 60, которые в экспериментах на животных показали обнадеживающие результаты, свидетельствующие о возможности создания вакцины против С. pneumonia [116, 117].

Заключение

Рассмотренный патоген С. pneumonia является причиной развития разнообразных патологических состояний у человека, который на протяжении жизни может часто подвергаться реинфекции данным микроорганизмом.

Сведения о заболеваемости людей, вызванной Chlamydia pneumonia, в России практически отсутствуют в отечественной литературе. Отсутствуют и сертифицированные тест-системы дня диагностики данного возбудителя. Не разработаны также средства специфической профилактики заболеваний, вызываемых С. pneumonia. Авторы надеются, что представленные в настоящем обзоре сведения привлекут внимание клиницистов к многообразной патологии, вызываемой данным возбудителем, и окажутся полезными для специалистов, разрабатывающих средства диагностики, лечения и профилактики инфекций, вызванных С. pneumonia.

Литература

1. Everett К. D. E, Bush R. В., Andersen A. A. Emended description of the order Chlamydiales, proposal of Parachlamydiaceae fam. nov. and Simkaniaceae fam. nov., each containing one monotypic genus, revised taxonomy of the family Chlamydiaceae, including a new genus and five species, and standards for the identification organisms // International Journal of Systematic bacteriology. 1999. 49. P. 415-440.

2. Rurangirwa F. R., Dilbeck P. M., Crawford Т. В., McGuire T. C., McElwain T. F. Analysis of the 16S rRNA gene of micro-organism WSU 86-1044 from an aborted bovine foetus reveals that it is a member of the order Chlamydiales: proposal of Waddliaceae fam. nov., Waddlia chondrophila gen. nov., sp. nov. // Int. J. Syst. Bacteriol. 1999. Apr. 49. P. 577-81

3. Intracellular bacterial Infections / Ed. J. C. Pechere. 1996. P. 53-59.

4. Read T. D., Brunham R. C., Eisen J., Fraser C. M. The genomics of chlamydia species // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. Helsinki, Finland, 20-23 August 2000. P. 29.

5. Wuppermann F. N., Schwab J. et al. Physical and genetic mapping of the chlamydia pneumonia genome // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. Vienna, Austria, 11-14 September 1996. P. 42.

6. Thomas N. S., Storey C. et al. The cryptic plasmid of Chlamydia pneumoniae: complete nucleotide sequence reveals a deletion in ORF1 // Ibid. P. 44.

7. Wiedmann-AI-Ahmad M., Schon G., Freidank H. Protein patterns of Chlamydia pneumonia strains and immunoblot analysis // Ibid. P. 56.

8. Knudsen K., Madsen A. S. et al. Differences in the outer membrane complex between Chlamydia pneumonia and chlamydia trachomatis // Ibid. P. 17.

9. Mygind P., Birkelund and Christiansen. Prevalence of antibodies to Chlamydia outer membrane protein 2, GroEL and DnaK in suspected acute C. pneumonia Infections // Ibid.

10. Егоров A. M., Сазыкин Ю. О. Хламидии: Молекулярная организация клетки и некоторые особенности патогенеза инфекций // Антибиотики и химиотерапия. 2000. 45. 4. С. 3-5.

11. Schuhmacher A., Melchers К. et al. The type III secretion system of Chlamydia pneumoniae // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 47.

12. Friedman M. G., Birkeback N. et al. Serologic evidence for infection with Simkania negevensis in Denmark and its possible assaciation with chronic cough // Ibid. P. 258.

13. Grayston J. T. Epidemiology of Chlamydia pneumonia (TWAR) // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 2111-212.

14. Kauppinen M., Saikku P. Pneumonia due to Chlamydia pneuminiae: prevalence, clinical features, diagnosis and treatment // Clinical Infectious Diseases. 1995. 21. P. 244-252.

15. Block S. L., Hammerschlag M. R., Hedrick J. et al. Chlamydia pneumoniae in acute otitis media // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. Sep. 16(9). P 858-62.

16. Dake Y., Enomoto Т., Shibano A., Sakoda Т., Saito Y., Takahashi M. Epidemiologic study of Chlamydia pneumoniae with ELISA // Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 1998. Nov. 101 (11). P. 1316-20.

17. Saikku P. Chronic Chlamydia pneumoniae infections //Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 215-218.

18. Wong Y. K., Gallagher P. J., Wardc M. E. Chlamydia pneumonia and atherosclerosis // Heart. 1999. 81. P. 232-238.

19. Quinn T. C., Gaydos C. A. In vitro infection and pathogenesis of Chlamydia pneumoniae in endovascular cells // Am. Heart J. 1999. Nov. 138 (5 Pt 2). P. 507-511.

20. Redecke V., Dalhoff K., Bohnet S., Braun J., Maass M. Interaction of Chlamydia pneumoniae and human alveolar macrophages: infection and inflammatory response // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. Nov. 19(5). P. 721-7.

21. Hahn D. L., McDonald R. Can acute Chlamydia pneumoniae respiratory tract infection initiate chronic asthma? // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998. Oct. 81(4). P. 339-44.

22. Ramos P., Arrictu L., Samaniego S. et al. Chlamydia pneumoniae infection in astma and coronary heart patients: serology study // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 135.

23. Hahn D. L. Chlamydia pneumoniae, asthma, and COPD: what is the evidence? // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. Oct. 83(4). P. 271-88, _291, 291-2.

24. Kleemola M., Saikku P., Visakorpi R., Wang S. P., Grayston J. T. Epidemics of pneumoniae caused by TWAR, anew Chlamydia organ-ism, in military trainees in Finland // J. Infect. Dis. 1988. 157. P. 230-236.

25. Comandini U. V., Maggi P., Santopadre P., Monno R., Angarano G., Vullo V. Chlamydia pneumoniae respiratory infections among patients infected with the human immunodeficiency virus // Eur. J. Clin. Microbiol. Lnfect. Dis. 1997. Oct. 16(10). P. 720-6.

26. Koyi H., Branden E., Gnarpe J. et al. Chlamydia pneumoniae may be associated with lung cancer: Preliminary report on a seroepidemiological study // APMIS. 1999. Sep. 107(90). P. 828-32.

27. Gencay M., Tamm M. et al. Chronic C. pneumoniae infection is assaciated with epithelial cell carcinoma // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial_Research. P. 259.

28. Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? // Lancet. 1997. Vol. 350. P. 430-6.

29. Laurila A., Bloigu A., Nayha S. et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated a serum lipid profile known to be a risk factor for atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. Vol. 17. P 2910-13.

30. Ridker P. M., Kundsin R. В., Stampfer M. J. et al. Prospective study of Chlamydia pneumoniae IgG seropositivity and risks offuture myocardial infarction // Circulation, 1999. Vol. 99, P. 1161-64.

31. Saikku P., Leinonen M., Manila K. et al. Serologic evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction // Lancet. 1988. 2. P. 983-6.

32. Saikku P., Leinonen M., Tenkanen L. et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study //Ann. Intern Med. 1992. Vol. 116, P, 273-8.

33. Meniconi A., Noll G., Luscher T. F. Is arteriosclerosis an infectious disease? // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1998. Vol. 87. P. 64-74.

34. Nishimura M., Ushiyama M., Nanbu A., Mashida C., Kawagoe K., Yoshimura M. Inverse association of Chlamydia pneumoniae infection with high blood pressure in Japanese adults // Am. J. Hypertens. 2001. Jan. 14(1). P. 20-6.

35. Gabriel A. S., Gnarpe H., Hallander H. et al. The prevalence of chronic Chlamydia pneumoniae infection as detected by polymerase chain reaction in pharyngeal samples from patients with ischaemic heart disease // Europ. Heart J. 1998. Vol. 19, P 1321-7.

36. Grayston J. T. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR pneumoniae // Annu. Rev. Med. 1992. 43. P. 317-23.

37. Leinonen M., Saikku P. Interaction of Chlamydia pneumoniae infection with other risk factors of atherosclerosis // Am. Heart J. 1999. Nov. 138(5 Pt 2). P. 504-6.

38. Glader C. A., Stegmayr B. et al. Chlamydia pneumoniae Antibodies and High Lipoprotein(a) Levels Do Not Predict Ischemic Cerebral Infarctions: Results From a Nested Case-Control Study in Northern Sweden // Stroke. 1999. Oct. 30(10). P. 2013-18.

39. Murray L. J., O"Reilly D. P., Ong G. M., O"Neill C., Evans A. E., Bamford K. B. Chlamydia pneumoniae antibodies are associated with an atherogenic lipid profi1e// Heart. J. 999. Mar 81(3). P. 239-44.

40. Thorn D. H., Wang S. P., Grayston J. T. et al. Chlamydia pneumoniae strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease //Arterioscler. J Thromb. 1991. Vol. 11. P. 547-51.

41. Bachmaier K., Neu N., de la Maza L. M., Pal S., Hessel A., Penninger J. M. Chlamydia Infections and Heart Disease Linked Through Antigenic Mimicry // Science. 1999. Feb. 26. 283 (5406). P. 1335-9.

42. Tiran В., Tiesenhausen K., Karpf E. et al. LPS IgG antibodies are a marker for endovascular presence of Chlamydia pneumoniae in the atherosclerotic carotid artery // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 295.

43. Weib В., Wuppermann F. N. et al. Chlamydia pneumonia infection alters gene expression in endotelial cells // Ibid. P. 297.

44. Anttila Т., Leinonen M., Surcel H. M., Von Hertzen L., Bloigu A., Seppala I., Saikku P. IgG subclass-specific antibodies in Chlamydia pneumoniae infections // Scand. J. Infect. Dis. 1998. 30 (4). P. 381-6.

45. Gurfinkel E. P., Bozovich G. Emerging role of antibiotics in atherosclerosis // Am. Heart J. 1999. Nov. 138(5 Pt 2). P. 537-8.

46. Stille W., Dittmann R. Arteriosclerosis as a sequela of chronic Chlamydja pneumoniae infection // Herz. 1998. May 23(3). P. 185-92.

47. Meier C., Derby L., Jick S. et al. Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction // JAMA. 1999. 281. P. 427-31.

48. Martin D., Bursill J., Qui M. R. et al. Alternative hypothesis for efficacy of macrolides in acute coronary syndromes // Lancet. 1998. 351. P. 1858-9.

49. Gupta S., Leatham E. W., Carrington D. et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 404-7.

50. Gurfinkel E., Bozovich G., Beck E. et al., for the ROXIS Study Group. Treatment with the antibiotic roxithromycin in patients with acute non-Q-wave coronary syndromes: The final report of the ROXIS study // Europ. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 121-7.

51. Folsom A. Antibiotics for prevention of myocardial infarction? Not yet! // JAMA. l999. 281. P. 461-2.

52. Weiss S. M., Roblin P. M., Gaydos C. A. et al. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy // J. Infect. Dis. 1996. Vol. 173. P. 957-62.

53. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis. // Circulation. 1997. 96. P. 409-10.

54. Saikku P. Epidemiology of Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis // Am. Heart J. 1999. Nov. 138(5 Pt 2). P. 500-3.

55. Grayston J. T. Chlamydia pneumoniae (TWAR) and coronary heart disease: from hypothesis to treatment // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 380-381.

56. Dean D., Molestina R. et al. Molecular and biological characterization of a unique isolate of chlamydia pneumonia from a coronary atheroma // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 43.

57. Sessa R., Pietro M. D., Schiavoni G. et al. Prevalence of Chlamydia pneumoniae DNA in atherosclerotic plaques of carotid arteries // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 288.

58. Byrne G. I., Kalayoglu M. V. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: Links to the disease process // Am. Heart J. 1999. Nov. 138 (5 Pt 2). P. 488-90.

59. Vehmaan-Kreula P., Puolakkainen M., Sarvas M., Welgus H. G., Kovanen P. T. Chlamydia pneumoniae proteins induce secretion of the 92-kDa gelatinase by human monocyte-derived macrophages // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. Jan. 21(1). P. E1-8.

60. Grayston J. T, Kuo C. C., Coulson A. S. et al. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery // Circulation. 1995. Vol. _92. P. 3397-3400.

61. Coombes В. К., Mahony J. В. cDNA array analysis of altered gene expression in human endothelial cells in response to Chlamydia pneumoniae infection // Infect. Immun. 2001. Mar 69(3). P. 1420-7.

62. Dunne M. WIZARD and the design of trials for secondary prevention ofatherosclerosis with antibiotics // Am. Heart J. 1999. Nov. 138(5 Pt 2). P. 542-4.

63. Fong I. W., Chiu В., Viira E., Jang D., Mahony J. B. De novo induction of atherosclerosis by chlamydia pneumoniae in a rabbit model // Infect. Immun. 1999. Nov 67(11). P. 6048-55.

64. Laitinen K., Laurila A., Pyhala L., Leinonen M., Saikku P. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits // Infect. Immun. 1997. Nov 65(11). P. 4832-5.

65. Airenne S., Surcel H. M., Alakarppa H., Laitinen K., Paavonen J., Saikku P., Laurila A. Chlamydia pneumoniae infection in human monocytes // Infect. Immun. Mar 67(3). P. 1445-9.

66. Smiega M., Chong S., Natarajan M. et al. Circulating Chlamydia pneumoniae DNA is associated with smoking and season in coronary angiography patients // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 291.

67. Blessing E., Campbell L. A., Rosenfeld M., Kuo С. С. Infection with chlamydia pneumoniae accelerates the induction and progression of atherosclerosis in diet induced hypercholesteremic С 57 BL/6S mice. P. 247.

68. Liu L, Hu H., Ji H., Murdin A. D., Pierce G. N., Zhong G. Chlamydia pneumoniae infection significantly exacerbates aortic atherosclerosis in an LDLR-/- mouse model within six months // Mol. Cell. Biochem. 2000. Dec. 215(1-2). P. 123-8.

69. Rothstein N. M., Quinn T. С., Madico G., Gaydos С. A., Lowenstein С. J. Effect of Azithromycin on Murine Arteriosclerosis Exacerbated by Chlamydia pneumoniae // J. Infect. Dis. 2001. Jan. 183(2). P. 232-8.

70. Chiu B. Multiple infections in carotid atherosclerotic plaques // Am. Heart J. 1999. Nov. 138 (5 Pt 2). P. 534-6.

71. Coles K. A., Plant A. J., Riley T. V., Smith D. W., McQuillan B. M., Thompson P. L. Lack of association between seropositivity to Chlamydia pneumoniae and carotid atherosclerosis // Am. J. Cardiol. I999. Oct. 1. 84(7). P. 825-8.

72. Valtonen V. V. Role of infections in atherosclerosis // Am. Heart J. 1999. Nov. 138 (5 Pt 2). P. 825-8.

73. Maraha В., den Heijer M., Wullink M., van der Zee A. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae DNA in buffy-coat samples of patients with abdominal aortic aneurysm // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001. Feb. 20(2). P. 111-6.

74. Karlsson L, Gnarpe J., Naas J. et al. Detection of viable Chlamydia pneumoniae in abdominal aortic aneurysms // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 266.

75. Blasi F, Denti F, Erba M. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurisms // J. Clin. Microbiology. 1996. Vol. 34. P. 2766-9.

76. Wimmer M. L. J., Hobert R. L Chlamydia pneumoniae and Neurological Disorders // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 261-2.

77. Balin В. J., Gerard H. C., Arking E. J., Appelt D. M., Branigan P. J., Abrams J. Т., Whittum-Hudson J. A., Hudson A. P. Identification and localization of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer"s Brain // Med. Microbiol. Immunol. (Berl.). 1998. Jun. 187(1). P. 23-42.

78. Ossewaarde J. M., Gielis-Proper S. K., Meijer A., Roholl P. J. M. Chlamydia pneumoniae antigenes are present in the brains of Alzheimer patients, but not in the brains of patients with other dementia"s // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 284.

79. Machony J., Wouife J., Munoz D. et al. Chlamydia pneumoniae in the alzheimer"s brain - is DNA detection hampered by low copy number? // Ibid.

80. Sriram S., Stratton C. W., Yao S., Tharp A., Ding L., Bannan J. D., Mitchell W. M. Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1999. Jul. 46(1). P. 6-14.

81. Zuzak К. В., Theodore M., Kayfman M. et al. Lack of detection of Chlamydia pneumoniae by PCR and tissue culture in cerebrospinal fluids from multiple sclerosis patients and controls // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 303.

82. Marcos M. A., Sanz A., Vidal J. Lack of detection of Chlamydia pneumoniae in cereprospinal fluid from patients with multiple sclerosis // Ibid. P. 278.

83. Miyashita N., Saida Т., Matsui M. et al. Does Chlamydia pneumoniae play a role in pathogenesis of multiple sclerosis // lbid. P. 280.

84. Paavonen J. Chlamydia and cancer // Ibid. P. 239-40.

85. Otzipka E., Fenner Th. et al. Chlamydia pneumoniae and lymphadenitis: Possibility of early diagnosis - follow up by defined Chlamydia rLPS-Serology: A case report // Abstracts of Proceedings of the 3rd Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 231.

86. Kanauchi M., Kawano Т., Dohi К. Association of Chlamydia pneumoni-ae infection with diabetic nephropathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000 Jan. 47(1). P. 45-8.

87. Schumacher H. Ft., Jr, Gerard H. C. et al. Lower prevalence of ff Chlamydia pneumoniae DNA compared with Chlamydia trachomatis 1-p DNA in synovial tissue of arthritis patients // Arthritis Rheum. 1999. Sep. 42(9). P. 1889-93.

88. Schumacher R. H., Jr. Chlamydial artritis // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 229-30.

89. Boman J. Diagnosis of Chlamydia pneumoniae infections // Ibid. P. 65-58.

90. Naas J., Gnarpe J. A. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in tissue by immunohistoctemistry // APMIS. 1999. Sep 107(9). P. 882-6.

91. Anttila T, Leinonen M., Surcel H. M., von Hertzen L. et al. IgG subclass-specific antibodies in Chlamydia pneumoniae infections // Scand. J. Infect. Dis. 1998. 30 (4). P. 381-6.

92. Saikku P. Diagnosis of acute and chronic Chlamydia pneumoniae infections // Abstract Proceeding of the Eighth International Symposium on Human Chlamydia Infections, 19-24 June 1994. P. 163-72.

93. Farholt S., Boman J. et al. Chlamydia pneumoniae PCR: quality control is needed. P. 95.

94. Apfalter P., Blasi F., Boman J., Gaydos C. A. et al. Multicenter Comparison Trial of DNA Extraction Methods and PCR: Assays for Detection of Chlamydia pneumoniae in Endarterectomy Specimens // J. Clin. Microbiol. 2001. Feb. 39(2). P. 519-24.

95. Apfalter P., Durack D. T. and Gaydos C. A. Detection of Chlamydia pneumoniae by real-time strand displacment // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of the European Society for Chlamydial Research. P. 99.

96. Gnarpe J., Lindquist L. A new DIG-PCR-EIA method for the detection of Chlamydia pneumoniae DNA in clinical samples // APMIS. 2000. Sep. 108(9). P. 626-32.

97. Манзенюк И. H., Воробьева M. С., Ямникова С. С. Пневмония, вызванная Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae: клиника, диагностика и лечение // Антибиотики и химиотерапия. 2001. 46. 1. С. 22-29.

98. Kuo С. С. and Grayston J. T. In vitro drug susceptibility of Chlamydia sp. Strain TWAR // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. 32. P. 257.

99. Roblin P. M., Hammerschlag M. R. Microbiologic efficacy of azithromycin and susceptibilities to azithromycin of isolates of Chlamydia pneumoniae from adults and children with community-acquired pneumonia // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. Jan. 42(1). P. 194-6.

100. Roblin P. M., Kutlin A. et al. Activity of grepafloxacin and other fluoroquinolones and newer macrolides recent clinical isolates of Chlamydia pneumonia // J. Antimicrob. Agents. 1999. Jul. 12(2). P. 181-4.

101. Roblin P. M., Hammerschlag M. R. In vitro activity of a new ketolide antibiotic, HMR 3647, against Chlamydia pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. Jun. 42(6). P. 1515-6.

102. Cooper M. A., Baldwin D., Matthews R. S. et al. In vitro susceptibility of Chlamydia pneumoniae (TWAR) to seven antibiotics // J. Antimicrob. Chemother. 1991. 28. P. 407.

103. Hammerschlag M. R., Qumei K. K. and Roblin P. M. In vitro activity of azithromycin, clarithromycin, L-ofloxacin and other antibiotics against Chlamydia pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1992. 36. P. 1573.

104. Welsh L. E., Gaydos C. A. and Quinn Т. С. In vitro evaluation of activities of azithromycin, erythromycin and tetracycline against Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae // Ibid. P. 291.

105. Id. In vitro activities of azithromycin, clarithromycin, erythromycin and tetracycline against 13 strains of Chlamydia pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. 40. P. 212-14.

106. Gnarpe J., Eriksson K., Gnarpe H. In vitro activities of azitromycin and doxycicline against 15 isolates of Chlamydia pneumoniae // Ibid. P. 184.

107. Roblin P. M., Reznik T, Kutlin A., Hammerschlag M. R. In Vitro Activities of Gemifloxacin (SB 265805, LB20304) against Recent Clinica Isolates of Chlamydia pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. Nov. 43(11). P. 2806-7.

108. Roblin P. M., Hammerschlag M. R. In vitro activity of GAR-936 against Chlamydia pneumoniae and Chlamydia trachomatis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2000. Sep. 16(1). P. 61-3.

109. Miyashita N, Niki Y, Kishimoto T, Nakajima M, Matsushima T. In vitro and in vivo activities of AM-1155, a new fluoroquinolone, against Chlamydia spp. // Antimicrob Agents Chemother. 1997. Jun. 41(6). P. 1331-4.

110. Pechere J. C., Gootz T. D. Bacteriological activity of trovafloxacin, a new quinolone, against respiratory tract pathogens // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1998. 17 (6). P. 405-12.

111. Harris J. A., Kolokathis A., Campbell M., Cassell G. H., Hammerschlag M. R. Safety and efficacy of azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. Oct. _ 17(10). P. 865-71.

112. Hammerschlag M. R. Antimicrobial susceptibility and therapy of infections caused by Chlamydia pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. J38_P. J 873-8.

113. Mosorin M., Juvonen J., Surcel H. M. et al. Doxicyclin decreases the growth rate of abdominal aortic aneureysm prospective, randomized, double blinded study // Abstracts of Proceedings of the IV Meeting of _the European Society for Chlamydial Research. P. 399.

114. Hang D., Cambell L. A., Kuo С. С. Failure of four and six weeks of treatment to eradicate evidence of Chlamydia pneumoniae from human lung and vascular tissue: pathology case reports // Ibid. P. 395.

115. Ostergaard L., Sorensen H. Т., Lindholt J. et.al. Risk of cardio-vascular events in patients aged 50-70 years treated with macrolides versus penicillins // Ibid. P. 421.

116. Pentila Т., Vuola J. M., Puurala V. et al. Immunity to Chlamydia pneumoniae induced by DNA vaccination // Ibid. P. 403.

117. Penttila Т., Vuola J. M., Puurula V, Anttila M., San/as M., Rautonen N., Makela P. H., Puolakkainen M. Immunity to Chlamydia pneumoniae induced by vaccination with DNA vectors expressing a cytoplasmic protein (Hsp60) or outer membrane proteins // Vaccine. 2000. Dec. 8. 19(9-10). P. 1256-65.